Une nouvelle analyse de l’AVC « réveillé » renforce les arguments en faveur de la thrombolyse

Les preuves soutenant l’utilisation de la thrombolyse pour certains patients victimes d’un AVC dont le moment de survenue est inconnu ont été renforcées par les données d’une nouvelle méta-analyse de patients individuels.

La méta-analyse a combiné les données de quatre essais cliniques qui ont inclus un total de 483 patients victimes d’un AVC dont le moment de survenue est inconnu. L’IRM ou l’imagerie de perfusion CT a été utilisée pour identifier les patients dont le tissu cérébral était récupérable. Ils avaient été répartis au hasard pour recevoir soit une thrombolyse avec un activateur tissulaire du plasminogène par voie intraveineuse (tPA, alteplase), soit un placebo/standard de soins.

Les résultats ont montré que l’utilisation de l’alteplase intraveineuse entraînait un meilleur résultat fonctionnel, mesuré sur l’échelle de Rankin modifiée (mRS), à 90 jours. Bien qu’il y ait eu une augmentation du risque d’hémorragie intracrânienne symptomatique et que davantage de décès soient survenus chez les patients traités par alteplase que chez ceux sous placebo, il y a eu moins de cas d’invalidité grave ou de décès.

Dr Götz Thomalla

Ces nouvelles données ont été présentées par Götz Thomalla, MD, University Medical Center Hamburg, Allemagne, lors de la conférence 2020 de l’European Stroke Organisation-World Stroke Organization (ESO-WSO) le 8 novembre. Ils ont également été publiés simultanément en ligne dans The Lancet.

« Ces résultats fournissent des preuves de niveau 1a pour l’utilisation de l’IRM ou de l’imagerie de perfusion CT pour guider le traitement par alteplase intraveineux dans les accidents vasculaires cérébraux à début inconnu », a conclu Thomalla.

Il a expliqué à Medscape Medical News que l’alteplase n’est pas approuvé pour traiter les AVC dont le moment d’apparition des symptômes est inconnu, mais les directives de l’American Heart Association/American Stroke Association et les directives actualisées de l’ESO recommandent son utilisation sur la base des résultats de l’essai WAKE-UP.

« Cette méta-analyse réfute les doutes formels résultant du fait qu’auparavant, un seul essai (WAKE-UP) a démontré le bénéfice de l’alteplase intraveineux dans les AVC à début inconnu », a déclaré Thomalla. « La méta-analyse, basée sur quatre essais, fournit maintenant des preuves de niveau 1a, ce qui constitue une base claire pour les recommandations des lignes directrices. »

De plus, le grand nombre de patients a permis des analyses de sous-groupes, qui n’ont pas identifié d’hétérogénéité de traitement pour les sous-groupes pertinents. « Pour résumer : l’alteplase intraveineux guidé par l’IRM ou le CT de perfusion est efficace dans les AVC de survenue inconnue dans tous les sous-groupes, y compris l’âge, la gravité et l’occlusion des vaisseaux », a-t-il ajouté.

Lors d’une conférence de presse de l’ESO-WSO au cours de laquelle la méta-analyse a été discutée, Patrik Michel, MD, Hôpital universitaire de Lausanne, Lausanne, Suisse, qui n’a pas participé à l’étude, a déclaré : « Ce sont des données très importantes, étant donné que 20 à 25 % des patients victimes d’un accident vasculaire cérébral ischémique ont une heure d’apparition des symptômes inconnue. Cela nous montre qui bénéficiera de la thrombolyse et à quel moment, sur la base d’une imagerie avancée. »

À la question de savoir combien de patients dont l’heure d’apparition des symptômes est inconnue peuvent être éligibles à la thrombolyse, Thomalla a estimé qu’environ 1 sur 3 de ces patients pourrait désormais être envisagé. « Dans l’essai WAKE-UP, nous avons dépisté tous les patients réveillés par IRM et nous avons pu randomiser un tiers d’entre eux. Mais la méta-analyse comprenait des essais avec deux technologies différentes – l’IRM et la perfusion CT – et elles ne se chevauchent pas complètement, donc l’utilisation de l’un ou l’autre de ces critères pourrait étendre le nombre de brevets éligibles », a-t-il noté.

Pour la méta-analyse, les chercheurs ont combiné les données individuelles des patients de quatre essais randomisés (WAKE-UP, EXTEND, THAWS et ECASS-4) d’alteplase intraveineux par rapport aux soins standard ou au placebo pour les adultes victimes d’un AVC dont l’heure de survenue est inconnue et qui avaient été sélectionnés sur la base d’une imagerie cérébrale avancée.

On a utilisé soit l’imagerie pénombrale (IRM de perfusion-diffusion ou CT de perfusion), soit la synchronisation tissulaire basée sur l’IRM. La synchronisation tissulaire basée sur l’IRM utilise un décalage sur l’IRM entre une lésion visible sur l’imagerie pondérée en diffusion (DWI) et une absence d’hyperintensité parenchymateuse marquée sur la récupération d’inversion atténuée par le fluide (FLAIR). La DWI montre une intensité de signal élevée tôt après l’AVC, tandis que les changements de signal FLAIR sont retardés.

Les quatre essais ont fourni des données individuelles sur 843 patients, dont 429 (51%) ont été affectés à recevoir de l’alteplase, et 414 (49%) ont été affectés à recevoir un placebo ou des soins standard.

Le résultat primaire était un résultat fonctionnel favorable (score mRS de 0-1, indiquant l’absence de handicap) à 90 jours. Ce résultat a été atteint par 47 % des patients ayant reçu de l’alteplase, contre 39 % de ceux des groupes témoins, ce qui donne un odds ratio ajusté de 1,49 (P = 0,011).

L’alteplase a également été associée à des résultats positifs sur les deux résultats secondaires : évolution du mRS vers un meilleur résultat fonctionnel, et résultat indépendant (score mRS de 0-2) à 90 jours.

L’alteplase a été associée à un changement significatif vers un meilleur résultat fonctionnel, avec un odds ratio commun ajusté de 1,38 (P = 0,019). Parmi les patients ayant reçu une thrombolyse, il y avait une plus grande probabilité d’un résultat indépendant, avec un odds ratio ajusté de 1,50 (P = 0,022).

Le décès est survenu chez 6 % des patients sous alteplase, contre 3 % des patients du groupe témoin (odds ratio ajusté, 2,06 ; P = 0,040). La prévalence de l’hémorragie intracrânienne symptomatique était également plus élevée dans le groupe alteplase que chez les patients témoins (11 patients vs deux patients), ce qui donne un odds ratio ajusté de 5,58 (P = 0,024).

« La légère augmentation observée de la mortalité est cohérente avec les résultats des études précédentes et est probablement liée, au moins en partie, au risque accru d’hémorragie intracrânienne symptomatique, qui est connu pour tous les essais de thrombolyse », a déclaré Thomalla à propos de ces résultats. « Il y a cependant un bénéfice net de l’alteplase intraveineuse sur le résultat même si les taux plus élevés de décès sont inclus… et la mortalité plus élevée est compensée par un taux plus faible de résultats très mauvais, tels que les résultats en maison de retraite (mRS, 5). »

Thomalla estime que ces nouvelles données devraient conduire à des recommandations cohérentes dans toutes les lignes directrices nationales et internationales et devraient conduire à des changements dans la pratique clinique.

« Dans les centres experts en AVC, les patients sont généralement déjà traités de cette façon. Cependant, dans de nombreux centres d’AVC plus petits, l’imagerie avancée n’est peut-être pas encore disponible 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7, ou des doutes ont pu être émis quant à son utilisation pour traiter des patients dont l’heure d’apparition des symptômes est inconnue », a-t-il déclaré. « Les résultats de notre méta-analyse contribueront, nous l’espérons, à rendre ce traitement disponible plus largement et également dans les petits centres d’AVC. »

À la question de savoir comment les critères d’inclusion pour la thrombolyse tardive diffèrent de ceux de la thrombectomie tardive, Thomalla a noté que le concept de mismatch DWI-FLAIR utilisé dans ces études sur la thrombolyse est basé sur l’utilisation de l’IRM pour déterminer l’âge des lésions de l’AVC, et cette approche n’a pas été utilisée pour la thrombectomie, alors que l’utilisation de l’imagerie pénombrale basée sur l’imagerie de perfusion CT est très similaire à celle des essais de thrombectomie dans la fenêtre temporelle tardive.

Il a souligné que les patients dans les essais thrombolytiques à temps d’apparition inconnu et dans les essais de thrombectomie diffèrent en ce qui concerne la gravité des symptômes. La thrombectomie n’est appropriée que pour l’occlusion des gros vaisseaux, alors que la thrombolyse est également efficace pour les patients souffrant d’accidents vasculaires cérébraux mineurs et modérés.

« L’alteplase intraveineuse était également efficace chez les patients présentant une occlusion des gros vaisseaux sur l’imagerie de base dans les essais principalement menés avant que la thrombectomie ne devienne la norme de soins. Ainsi, je conclurais qu’en cas d’AVC d’apparition inconnue avec occlusion des gros vaisseaux, le tPA IV devrait être commencé immédiatement, et les patients devraient ensuite être transférés vers la thrombectomie », a-t-il ajouté.

Lors de la discussion qui a suivi la présentation de ces nouveaux résultats lors de la réunion ESO-WSO 2020, de nombreuses questions ont été soulevées quant à savoir laquelle des modalités d’imagerie était préférable pour identifier les patients aptes à recevoir une thrombolyse.

« Le point principal est que la plupart des centres devraient avoir une certaine forme d’imagerie avancée disponible – IRM ou perfusion CT – et ma recommandation serait d’utiliser celle avec laquelle vous êtes familier », a répondu Thomalla. « L’IRM a une certaine supériorité dans la détection des accidents vasculaires cérébraux lacunaires, mais les deux modalités d’imagerie fonctionnent bien pour guider les décisions de traitement chez les patients les plus gravement atteints. La tomographie simple ne suffit pas dans cette situation. »

À la question de savoir s’il existait une méthode d’évaluation quantitative de la non-concordance de l’IRM, Thomalla a répondu : « Je ne pense pas que nous en ayons besoin. Les images FLAIR n’ont pas de véritable signal quantitatif. C’est une idée très simple – vous obtenez cela visuellement très facilement. S’il y a un marqueur clair d’hyperintensité FLAIR, alors le patient n’est pas un candidat pour la thrombolyse ; s’il n’y a pas d’hyperintensité ou si vous avez un doute, alors vous devriez aller pour la thrombolyse. »

La méta-analyse n’a pas été financée. Thomalla a reçu des subventions et des honoraires personnels de Bayer, des honoraires personnels d’Acandis, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Daiichi Sankyo, Portola et Stryker, en dehors du travail soumis.

Conférence 2020 de la European Stroke Organisation-World Stroke Organization (ESO-WSO) : Présenté le 8 novembre 2020.

Lancet. Publié en ligne le 8 novembre 2020. Résumé

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