Ny analys av stroke med ”väckarkänsla” stärker argumentet för trombolys

Det har stärkts med data från en ny metaanalys av enskilda patienter.

Metaanalysen kombinerade data från fyra kliniska prövningar som omfattade sammanlagt 483 patienter med stroke med okänd tidpunkt för insjuknande. MRT- eller CT-perfusionsavbildning användes för att identifiera de patienter som hade räddningsbar hjärnvävnad. De hade slumpmässigt tilldelats antingen trombolys med intravenös vävnadsplasminogenaktivator (tPA, alteplase) eller placebo/standardvård.

Resultaten visade att användning av intravenöst alteplase resulterade i bättre funktionellt utfall, mätt på Modified Rankin Scale (mRS), efter 90 dagar. Även om det fanns en ökad risk för symtomatisk intrakraniell blödning och fler dödsfall inträffade bland patienter som behandlades med alteplase jämfört med placebo, fanns det färre fall av allvarlig funktionsnedsättning eller dödsfall.

Dr Götz Thomalla

De nya uppgifterna presenterades av Götz Thomalla, MD, University Medical Center Hamburg, Tyskland, vid European Stroke Organisation-World Stroke Organization (ESO-WSO) Conference 2020 den 8 november. De publicerades också samtidigt online i The Lancet.

”Dessa resultat ger bevisnivå 1a för användning av MRT- eller CT-perfusionsavbildning för att vägleda behandling med intravenöst alteplase vid stroke med okänd debut”, konstaterade Thomalla.

Han förklarade för Medscape Medical News att alteplase inte är godkänt för behandling av stroke med okänd tidpunkt för symtomdebut, men American Heart Association/American Stroke Association-riktlinjerna och de uppdaterade ESO-riktlinjerna rekommenderar användning av alteplase på grundval av resultaten från WAKE-UP-studien.

”Den här metaanalysen vederlägger formella tvivel till följd av det faktum att det tidigare bara var en enda studie (WAKE-UP) som visade på nyttan av intravenöst alteplase vid stroke med okänd debut”, sa Thomalla. ”Metaanalysen, som bygger på fyra prövningar, ger nu bevis på nivå 1a, vilket är en tydlig grund för riktlinjerekommendationer.”

Det stora antalet patienter möjliggjorde dessutom subgruppsanalyser, som inte identifierade någon behandlingsheterogenitet för relevanta subgrupper. ”För att sammanfatta: intravenöst alteplase styrt av MRT eller perfusions-CT är effektivt vid stroke med okänd debut i alla undergrupper, inklusive ålder, svårighetsgrad och kärlocklusion”, tillade han.

Patrik Michel, MD, Lausanne University Hospital, Lausanne, Schweiz, som inte var involverad i studien, sade vid en presskonferens från ESO-WSO, där meta-analysen diskuterades: ”Detta är mycket viktiga uppgifter med tanke på att 20-25 procent av patienterna med ischemisk stroke har en okänd tidpunkt för när symtomen började. Det visar oss vem som kommer att gynnas av trombolys och när, baserat på avancerad avbildning.”

På frågan om hur många av patienterna med okänd tidpunkt för insjuknande i stroke som kan komma i fråga för trombolys uppskattade Thomalla att ungefär en av tre av dessa patienter nu kan komma i fråga. ”I WAKE-UP-studien screenade vi alla vakenpatienter med MRT och kunde randomisera en tredjedel av dem. Men metaanalysen omfattade försök med två olika tekniker – MRT och CT-perfusion – och de är inte helt överlappande, så om man använder något av dessa kriterier kan man utöka antalet patenter som kan komma i fråga”, konstaterade han.

För metaanalysen kombinerade forskarna enskilda patientdata från fyra randomiserade prövningar (WAKE-UP, EXTEND, THAWS och ECASS-4) av intravenöst alteplase jämfört med standardbehandling eller placebo för vuxna med stroke med okänd tidpunkt för insjuknande som hade valts ut på grundval av avancerad hjärnavbildning.

Endera penumbral avbildning (MRI med perfusionsdiffusion eller CT med perfusion) eller MRI-baserad vävnadsklockning användes. MRI-baserad vävnadsklockning utnyttjar en missmatchning på MRT mellan en synlig lesion på diffusionsviktad avbildning (DWI) och en avsaknad av markerad parenkymal hyperintensitet på fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR). DWI visar hög signalintensitet tidigt efter stroke, medan FLAIR-signalförändringar är fördröjda.

De fyra studierna tillhandahöll individuella patientdata för 843 patienter, varav 429 (51 %) tilldelades att få alteplase och 414 (49 %) tilldelades att få placebo eller standardbehandling.

Det primära utfallet var gynnsamt funktionellt utfall (mRS-score 0-1, vilket indikerar inget funktionshinder) efter 90 dagar. Detta uppnåddes av 47 % av patienterna som fick alteplase, jämfört med 39 % av patienterna i kontrollgrupperna, vilket gav en justerad oddskvot på 1,49 (P = 0,011).

Alteplase var också förknippat med positiva resultat på de två sekundära utfallen: mRS-förskjutning mot ett bättre funktionellt utfall, och självständigt utfall (mRS-score på 0-2) vid 90 dagar.

Alteplase var förknippat med en signifikant förskjutning mot bättre funktionellt utfall, med en justerad gemensam odds ratio på 1,38 (P = 0,019). Bland de patienter som fick trombolys var det större sannolikhet för ett oberoende utfall, med en justerad oddskvot på 1,50 (P = .022).

Dödsfall inträffade hos 6 % av alteplase-patienterna, jämfört med 3 % av kontrollpatienterna (justerad oddskvot, 2,06; P = .040). Prevalensen av symtomatisk intrakraniell blödning var också högre i alteplase-gruppen än bland kontrollpatienterna (11 patienter jämfört med två patienter), vilket gav en justerad oddskvot på 5,58 (P = .024).

”Den observerade svaga ökningen av dödligheten stämmer överens med resultat från tidigare studier och är sannolikt åtminstone delvis relaterad till den ökade risken för symtomatisk intrakraniell blödning, som är känd för alla trombolysstudier”, sade Thomalla om dessa resultat. ”Det finns dock en nettovinst av intravenöst alteplase på utfallet även om de högre dödstalen inkluderas … och den högre dödligheten kompenseras av en lägre andel mycket dåliga utfall, t.ex. utfall på vårdhem (mRS, 5).”

Thomalla anser att dessa nya data bör leda till konsekventa rekommendationer i alla nationella och internationella riktlinjer och bör leda till förändringar i den kliniska praktiken.”

”På expertiserade strokecenter behandlas patienterna vanligtvis redan på detta sätt. Men på många mindre strokecenter kanske avancerad avbildning ännu inte är tillgänglig dygnet runt, eller så kan det ha funnits tvivel om att använda den för att behandla patienter med okänd tidpunkt för symtomdebut”, säger han. ”Resultaten av vår metaanalys kommer förhoppningsvis att bidra till att göra denna behandling tillgänglig i större utsträckning och även på mindre strokecenter.”

På frågan om hur inklusionskriterierna för sen trombolys skiljer sig från dem för sen trombektomi, påpekade Thomalla att DWI-FLAIR-missmatch-konceptet som används i dessa studier av trombolys bygger på användningen av MRT för att bestämma ålder på stroke-lesionen, och detta tillvägagångssätt har inte använts för trombektomi, medan användningen av penumbral avbildning baserad på CT-perfusionsavbildning i stort sett är densamma som i trombektomiförsöken i det sena tidsfönstret.

Han påpekade att patienterna i trombolysförsöken med okänd starttidpunkt och i trombektomiförsöken skiljer sig åt när det gäller symtomens svårighetsgrad. Trombektomi är lämpligt endast vid ocklusion av stora kärl, medan trombolys även är effektivt för patienter med mindre och måttliga slaganfall.

”Intravenöst alteplase var också effektivt hos patienter med ocklusion av stora kärl vid baselinebildgivningen i försök som huvudsakligen genomfördes innan trombektomi blev standardbehandling. Därför skulle jag dra slutsatsen att vid stroke med okänd debut med ocklusion av stora kärl bör intravenöst tPA påbörjas omedelbart, och patienterna bör sedan överföras till trombektomi”, tillade han.

Under diskussionen som följde på presentationen av dessa nya resultat vid ESO-WSO 2020-mötet väcktes många frågor om vilken av avbildningsmodaliteterna som var att föredra för att identifiera patienter som lämpar sig för att få trombolys.

”Huvudpoängen är att de flesta centra bör ha någon form av avancerad avbildning tillgänglig – MRT eller CT-perfusion – och min rekommendation skulle vara att använda den som man är bekant med”, svarade Thomalla. ”MRT har en viss överlägsenhet när det gäller att upptäcka lacunära stroke, men båda avbildningsmodaliteterna fungerar bra för att vägleda behandlingsbeslut om de svårast drabbade patienterna. Enbart vanlig datortomografi räcker inte till i den här situationen.”

På frågan om det fanns en kvantitativ bedömningsmetod för MRT-missmatchning svarade Thomalla: ”Jag tror inte att vi behöver det. FLAIR-bilderna har ingen riktig kvantitativ signal. Det är en mycket enkel idé – man får detta visuellt mycket lätt. Om det finns en tydlig markör för FLAIR-hyperintensitet är patienten inte en kandidat för trombolys; om det inte finns någon hyperintensitet eller om man är tveksam bör man välja trombolys.”

Det fanns ingen finansiering för metaanalysen. Thomalla har fått bidrag och personliga arvoden från Bayer, personliga arvoden från Acandis, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Daiichi Sankyo, Portola och Stryker, utanför det inlämnade arbetet.

European Stroke Organisation-World Stroke Organization (ESO-WSO) Conference 2020: Presented November 8, 2020.

Lancet. Publicerad online den 8 november 2020. Abstract

För fler nyheter om Medscape Neurology, gå med oss på Facebook och Twitter.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.