A nova análise de ‘Despertar’ fortalece o caso para trombólise

Avidência que suporta o uso de trombólise para pacientes selecionados com tempo de início desconhecido foi reforçada com dados de uma nova meta-análise individual do paciente.

A meta-análise combinou dados de quatro ensaios clínicos que incluíram um total de 483 pacientes com tempo de início desconhecido. A ressonância magnética ou tomografia computadorizada foi utilizada para identificar os pacientes com tecido cerebral salvável. Eles tinham sido designados aleatoriamente para receber trombólise com ativador de plasminogênio do tecido intravenoso (tPA, alteplase) ou placebo/padrão de cuidados.

Resultados mostraram que o uso de alteplase intravenosa resultou em melhor resultado funcional, medido na Escala Modificada de Rankin (mRS), aos 90 dias. Embora tenha havido um aumento no risco de hemorragia intracraniana sintomática e tenham ocorrido mais mortes entre os pacientes tratados com alteplase do que placebo, houve menos casos de incapacidade grave ou morte.

Dr Götz Thomalla

Os novos dados foram apresentados por Götz Thomalla, MD, Centro Médico Universitário de Hamburgo, Alemanha, na Conferência European Stroke Organisation-World Stroke Organization (ESO-WSO) 2020, em 8 de novembro. Eles também foram publicados simultaneamente on-line no The Lancet.

“Estes resultados fornecem evidência de nível 1a para o uso de ressonância magnética ou tomografia computadorizada para orientar o tratamento com alteplase intravenosa em acidente vascular cerebral de início desconhecido”, concluiu Thomalla.

Ele explicou ao Medscape Medical News que a alteplase não é aprovada para o tratamento de acidente vascular cerebral de início desconhecido, mas as diretrizes da American Heart Association/American Stroke Association e as diretrizes atualizadas da ESO recomendam seu uso com base nos resultados do ensaio WAKE-UP.

“Esta meta-análise refuta dúvidas formais resultantes do fato de que anteriormente, apenas um único ensaio (WAKE-UP) demonstrou o benefício da alteplase intravenosa em acidente vascular cerebral de início desconhecido”, disse Thomalla. “A meta-análise, baseada em quatro ensaios, fornece agora evidência de nível 1a, que é uma base clara para recomendações de diretriz”

Além disso, o grande número de pacientes permitiu análises de subgrupos, que não identificaram nenhuma heterogeneidade de tratamento para subgrupos relevantes. “Para resumir: a alteplase intravenosa guiada por RM ou TC de perfusão é eficaz em AVC de início desconhecido em todos os subgrupos, incluindo idade, gravidade e oclusão dos vasos”, acrescentou ele.

Em uma conferência de imprensa do ESO-WSO na qual a meta-análise foi discutida, Patrik Michel, MD, Hospital Universitário de Lausanne, Lausanne, Suíça, que não estava envolvido no estudo, disse: “Estes são dados muito importantes, dado que 20% a 25% dos pacientes com AVC isquêmico têm um tempo desconhecido de início dos sintomas. Ele nos mostra quem irá se beneficiar da trombólise e quando, com base em imagens avançadas”

Asked quantos dos pacientes com tempo de início desconhecido do AVC podem ser elegíveis para trombólise, Thomalla estimou que cerca de 1 em cada 3 desses pacientes poderiam agora ser considerados. “No ensaio WAKE-UP, examinamos todos os pacientes acordados com ressonância magnética e conseguimos randomizar um terço deles. Mas a meta-análise incluiu ensaios com duas tecnologias diferentes – a ressonância magnética e a perfusão por TC – e elas não se sobrepõem completamente, portanto, o uso de qualquer um desses critérios poderia ampliar o número de patentes elegíveis”, observou ele.

Para a meta-análise, os pesquisadores combinaram dados individuais de pacientes de quatro ensaios aleatórios (WAKE-UP, EXTEND, THAWS, e ECASS-4) de alteplase intravenosa versus padrão de cuidado ou placebo para adultos com AVC com tempo de início desconhecido que tinham sido selecionados com base em imagens cerebrais avançadas.

Usa imagiologia penumbral (perfusão-difusão por ressonância magnética ou perfusão por TC) ou relógio de tecido baseado em ressonância magnética foram usados. O relógio de tecido baseado em RM utiliza um descasamento na RM entre uma lesão visível na imagem ponderada por difusão (DWI) e uma ausência de hiperintensidade parenquimatosa marcada na recuperação de inversão atenuada por fluido (FLAIR). O DWI mostra alta intensidade de sinal precoce após o AVC, enquanto as alterações do sinal FLAIR são retardadas.

Os quatro ensaios forneceram dados individuais de 843 pacientes, dos quais 429 (51%) foram designados para receber alteplase, e 414 (49%) foram designados para receber placebo ou tratamento padrão.

O resultado primário foi resultado funcional favorável (escore mRS de 0-1, indicando sem incapacidade) aos 90 dias. Isto foi alcançado por 47% dos pacientes que receberam alteplase, contra 39% daqueles nos grupos controle, dando uma razão de chances ajustada de 1,49 (P = .011).

Alteplase também foi associado com resultados positivos nos dois resultados secundários: desvio da RESM para um melhor resultado funcional, e resultado independente (escore da RESM de 0-2) aos 90 dias.

Alteplase foi associado a um desvio significativo em direção a um melhor resultado funcional, com um odds ratio comum ajustado de 1,38 (P = .019). Entre os pacientes que receberam trombólise, houve maior probabilidade de um desfecho independente, com odds ratio ajustado de 1,50 (P = .022).

Morte ocorrida em 6% dos pacientes alteplásicos, contra 3% dos pacientes controle (odds ratio ajustado, 2,06; P = .040). A prevalência de hemorragia intracraniana sintomática também foi maior no grupo alteplásico do que entre os pacientes controle (11 pacientes vs dois pacientes), dando um odds ratio ajustado de 5,58 (P = 0,024).

“O leve aumento observado na mortalidade é consistente com os achados de estudos anteriores e provavelmente está relacionado, pelo menos em parte, ao aumento do risco de hemorragia intracraniana sintomática, que é conhecida por todos os ensaios de trombólise”, disse Thomalla sobre esses resultados. “Há, no entanto, um benefício líquido de alteplase intravenosa nos resultados, mesmo que as taxas mais altas de mortalidade sejam incluídas… e a maior mortalidade é compensada por uma taxa mais baixa de resultados muito pobres, como os resultados dos lares (mRS, 5).”

Thomalla acredita que esses novos dados devem levar a recomendações consistentes em todas as diretrizes nacionais e internacionais e devem levar a mudanças na prática clínica.

“Em centros especializados em acidentes vasculares cerebrais, os pacientes geralmente já são tratados dessa forma. No entanto, em muitos centros de AVC menores, a imagem avançada pode ainda não estar disponível 24 horas por dia, 7 dias por semana, ou pode ter havido dúvidas quanto ao seu uso para tratar pacientes com tempo de início desconhecido dos sintomas”, disse ele. Os resultados da nossa meta-análise, esperamos, ajudarão a tornar este tratamento disponível mais amplamente e também em centros de AVC menores”.”

Concluiu que os critérios de inclusão para trombólise tardia diferem daqueles para trombectomia tardia, Thomalla observou que o conceito de descasamento DWI-FLAIR usado nesses estudos de trombólise é baseado no uso da RM para determinar a idade da lesão do acidente vascular cerebral, e esta abordagem não tem sido usada para trombectomia, enquanto que o uso de imagem penumbral baseada na perfusão por TC é muito parecido com os ensaios de trombectomia na janela temporal tardia.

Ele apontou que os pacientes no tempo desconhecido dos ensaios trombolíticos de início e nos ensaios de trombectomia diferem no que diz respeito à gravidade dos sintomas. A trombectomia é apropriada apenas para oclusão de grandes vasos, enquanto que a trombólise também é eficaz em pacientes com pequenos e moderados AVCs.

“A alteplase intravenosa também foi eficaz em pacientes com oclusão de grandes vasos em estudos de imagem de linha de base realizados principalmente antes da trombectomia ser padrão de cuidado. Assim, eu concluiria que, no acidente vascular cerebral de início desconhecido com oclusão de grandes vasos, a tPA intravenosa deveria ser iniciada imediatamente e os pacientes deveriam então ser transferidos para a trombectomia”, acrescentou ele.

Durante a discussão que se seguiu à apresentação desses novos resultados na reunião ESO-WSO 2020, muitas questões foram levantadas quanto a qual das modalidades de imagem era preferível para identificar pacientes adequados para receber trombólise.

“O ponto principal é que a maioria dos centros deveria ter alguma forma de imagem avançada disponível – ressonância magnética ou perfusão de TC – e minha recomendação seria usar a que você está familiarizado”, respondeu Thomalla. A RM tem alguma superioridade na detecção de AVCs lacunares, mas ambas as modalidades de imagem funcionam bem para orientar as decisões de tratamento nos pacientes mais severamente afetados”. A TC simples por si só não é suficiente para esta situação”

Passou em revista se havia um método quantitativo de avaliação para o descasamento da RM, Thomalla respondeu: “Eu acho que não precisamos disto. As imagens FLAIR não têm um sinal quantitativo real. É uma idéia muito simples – você obtém isto visualmente muito facilmente. Se houver um marcador claro de hiperintensidade FLAIR, então o paciente não é um candidato à trombólise; se não houver hiperintensidade ou se você estiver em dúvida, então você deve ir para a trombólise”

Não houve financiamento para a meta-análise. Thomalla recebeu subsídios e honorários pessoais da Bayer, honorários pessoais da Acandis, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Daiichi Sankyo, Portola, e Stryker, fora do trabalho submetido.

Conferência European Stroke Organisation-World Stroke Organization (ESO-WSO) 2020: Apresentada a 8 de Novembro de 2020.

Lanceta. Publicado online em 8 de novembro de 2020. Resumo

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