新しい「目覚め」の脳卒中分析が血栓溶解療法のケースを強化

発症時間不明の選択された脳卒中患者に対する血栓溶解療法の使用を支持する証拠が、新しい個人患者メタ分析からのデータによって強化されました。 MRIまたはCTperfusion画像により、救命可能な脳組織を持つ患者を特定した。 4646>

その結果、アルテプラーゼ静注の使用により、90日後の修正ランキンスケール(mRS)で測定した機能予後が良好であることが示されました。 アルテプラーゼを投与された患者さんでは、プラセボに比べ症候性頭蓋内出血のリスクが上昇し、死亡例も多かったものの、重度の障害や死亡例は少なかったのです」

Dr Götz Thomalla

新しいデータは、ドイツ、大学医療センターハンブルグのゲッツ・トマラ医師により、11月8日に欧州ストローク機構-世界ストローク機構 (ESO-wSO) 会議 2020で発表されました。 また、同時にThe Lancetのオンライン版にも掲載されました。

「これらの結果は、発症不明の脳卒中におけるアルテプラーゼ静注による治療のガイドにMRIまたはCT-perfusion画像を用いることのレベル1aエビデンスとなります」と、Thomalla氏は結論づけました。

彼はMedscape Medical Newsに、アルテプラーゼは症状発現時間不明の脳卒中の治療には承認されていないが、米国心臓協会/米国脳卒中協会のガイドラインとESOガイドライン更新版は、WAKE-UP試験の結果に基づいてその使用を推奨すると説明しています。

「今回のメタアナリシスにより、以前、たったひとつの試験(WAKE-UP)が、原因不明の発現の脳卒中にアルテプラーゼ静脈内の有益さを示したことから生じる正式な疑念に反論することができます」Thomallaはそう述べています。 「4つの試験に基づくメタアナリシスは、現在、ガイドラインの推奨の明確な根拠となるレベル1aの証拠を提供しています」

さらに、多数の患者によりサブグループ解析が可能となり、関連するサブグループには治療の異質性が確認されませんでした。 「要約すると、MRIまたは灌流CTで誘導されたアルテプラーゼ静注は、年齢、重症度、血管閉塞を含むすべてのサブグループで、発症不明の脳卒中に有効です」と同氏は付け加えました。

メタ解析が議論されたESO-WSOプレスカンファレンスにおいて、この研究に参加していないスイス、ローザンヌ大学病院 Patrik Michel氏は、次のように述べています。 「虚血性脳卒中患者の20~25%は症状の発現時期が不明であることを考えると、これは非常に重要なデータである。 これは、高度な画像診断に基づいて、誰がいつ血栓溶解療法の恩恵を受けるかを示しています」

脳卒中の発症時期が不明な患者のうち何人が血栓溶解療法の対象となりうるかとの質問に対して、Thomalla氏は、そのような患者の約3人に1人が現在考慮されるだろうと推測しています。 「WAKE-UP試験では,すべての覚醒患者をMRIでスクリーニングし,その3分の1を無作為化することができた。 しかし、メタアナリシスにはMRIとCT灌流という2つの異なる技術を用いた試験が含まれており、完全に重なっているわけではないので、どちらかの基準を用いることで対象特許の数を広げることができる」と指摘した。

メタ分析のために、研究者らは、高度な脳画像に基づいて選択された発症時間不明の脳卒中の成人患者を対象に、アルテプラーゼ静注と標準治療またはプラセボの比較に関する4つの無作為試験(WAKE-UP、EXTEND、THAWS、ECASS-4)の個々の患者データを統合しました。 MRIベースの組織クロッキングは、拡散強調画像(DWI)上の可視病変と流体減衰反転回復(FLAIR)上の顕著な実質的高強度の欠如との間のMRI上のミスマッチを利用するものである。 DWIは脳卒中後早期に高い信号強度を示すが、FLAIRの信号変化は遅れる。

4つの試験から843人の患者のデータが提供され、そのうち429人(51%)がalteplaseを受けるよう割り当てられ、414人(49%)がプラセボまたは標準治療を受けるよう割り当てられた。

主要評価項目は90日後の良好な機能的転帰(mRSスコア0~1、障害なしを示す)であった。 アルテプラーゼを投与された患者の47%がこれを達成したのに対し、対照群では39%であり、調整オッズ比は1.49(P = .011)となった。

アルテプラーゼはまた、二つの二次アウトカム、より良い機能転帰へのmRSシフトと90日の自立転帰(0~2のmRSスコア)における好ましい結果とも関連するものだった。

アルテプラーゼはより良い機能的転帰への有意なシフトと関連しており、調整後の共通オッズ比は1.38(P = .019)であった。 血栓溶解療法を受けた患者では、独立した転帰の可能性が高く、調整オッズ比は1.50(P = .022)でした。

死亡はアルテプラーゼ患者の6%に、対照患者の3%に発生しました(調整オッズ比、2.06、P = 0.040)。 症候性頭蓋内出血の有病率も対照群よりアルテプラーゼ群で高く(11人対2人)、調整オッズ比は5.58(P = 0.024)であった。

「観察された死亡率のわずかな上昇は、これまでの研究で得られた知見と一致しており、おそらく少なくとも一部は、すべての血栓溶解療法試験で知られている症候性頭蓋内出血のリスク上昇に関連しています」と、Thomalla氏はこれらの結果について述べています。 「しかし、死亡率の高さを含めても、アルテプラーゼ静注療法の転帰に対する正味の有益性はある…死亡率の高さは、介護施設の転帰(mRS、5)などの非常に悪い転帰の割合が低いことによって相殺されている。”

Thomalla氏は、これらの新しいデータは、国内外のすべてのガイドラインで一貫した推奨につながり、臨床実践の変化につながるべきだと考えています。”

「エキスパート・ストロークセンターでは、患者は通常すでにこの方法で治療されています。 しかし、多くの小規模な脳卒中センターでは、高度な画像診断がまだ24時間365日利用できないか、症状発現の時間が不明な患者の治療に使うことに疑問があったかもしれません」と述べています。 今回のメタアナリシスの結果は、この治療がより広く、小規模な脳卒中センターでも利用できるようにする一助となることを期待しています」と述べている。”

晩期血栓溶解療法の対象基準は晩期血栓除去療法のそれとどう違うのかと問われたThomalla氏は、これらの血栓溶解療法の研究で用いられているDWI-FLAIR mismatchコンセプトは、MRIを用いた脳卒中病変年齢の判定に基づいていると指摘する。 一方、CT灌流画像に基づくpenumbral imagingの使用は、遅い時間帯の血栓除去術の試験と非常によく似ています。

発症時間不明の血栓溶解試験と血栓除去試験の患者は症状の重さに関して異なると指摘した。 血栓除去術は大血管閉塞にのみ適しているが、血栓溶解療法は軽度・中等度の脳卒中患者にも有効である」

「血栓溶解療法が標準治療となる前に主に行われた試験では、ベースライン画像で大血管閉塞の患者にもアルテプラーゼ静注は有効であった。 したがって、大血管閉塞を伴う不明発症脳卒中では、直ちにtPA静注を開始し、その後、血栓溶解療法に移行すべきと結論づける」と付け加えた。

ESO-WSO 2020会議でのこれらの新しい結果の発表後の議論では、血栓溶解療法の治療に適した患者の特定にどの画像法が望ましいかという多くの質問が出された。

「要点は、ほとんどの施設でMRIやCTパフュージョンなど、何らかの高度な画像診断が利用できるはずで、私の推奨は使い慣れた方を使うことです」と、Thomalla氏は回答している。 「MRIはラクナ梗塞の検出に優れているが、どちらの画像診断も最も重症の患者の治療方針を決定するのに有効である。 このような状況では、plain CTだけでは不十分です」

MRIの不一致を定量的に評価する方法はあるかと問われたThomalla氏は、「これは必要ないと思う」と答えた。 FLAIR画像には本当の意味での定量的な信号がないのです。 非常にシンプルな考えで、視覚的に非常に簡単に得ることができるのです。 FLAIRの高輝度という明確なマーカーがあれば、その患者は血栓溶解療法の候補にはならない。高輝度がない、あるいは疑わしい場合は、血栓溶解療法を行うべきである」

メタアナリシスに対する資金提供はなかった。 Thomalla氏は、提出した研究以外では、Bayerから助成金と個人報酬、Acandis、Boehringer Ingelheim、Bristol-Myers Squibb、Pfizer、第一三共、Portola、Strykerから個人報酬を受けています。

European Stroke Organisation-World Stroke Organization (ESO-WSO) Conference 2020: 2020年11月8日発表.

Lancet. 2020年11月8日オンライン掲載。 抄録

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