Hipótesis sobre la patogénesis de la mielopatía vacuolar, la demencia y la neuropatía periférica en el SIDA | Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

Mielopatía vacuolar

(A) ACTIVACIÓN DE MACRÓFAGOS, MONOCITOS, O MICROGLIA

La secreción de sustancias inmunoactivas o tóxicas por parte de macrófagos y microglía activados contribuye a la inmunopatología del SNC en el SIDA.1211 Los factores que pueden contribuir a la activación de los macrófagos dentro del SNC en el SIDA (figura 1) incluyen (a) la disminución de la producción de las linfocinas reguladoras de los macrófagos, la interleucina-4 (IL-4) y la IL-102; (b) las infecciones recurrentes; (c) el aumento de la carga viral y la interacción de la gp120 con los macrófagos, que conducen a la producción de la citoquina interleucina 1 (IL-1) y del metabolito del ácido araquidónico12; (d) la secreción del factor de necrosis tumoral-α (TNFα) (también estimulada por la IL-1).13 El TNFα regula la transcripción del VIH integrado,1415 lo que conduce a un ciclo de retroalimentación positiva de la producción de TNFα, la replicación del VIH y la activación de los macrófagos (fig. 1).

En la mielopatía vacuolar, los macrófagos pueden ser atraídos a zonas específicas de la médula por la degeneración de la mielina (véase la sección (c) sobre la depleción de SAM). Si el VIH por sí mismo no causa los cambios encontrados en la mielopatía vacuolar, pero cuando está presente dentro de los macrófagos, aumenta su capacidad de secretar sustancias mielinotóxicas, se pueden aclarar varios hallazgos conflictivos; por ejemplo, la aparente asociación entre la presencia de macrófagos infectados por el VIH y la gravedad del cambio vacuolar,16 la aparición de mielopatía vacuolar en ausencia de VIH detectable en la médula, la falta de correlación entre la presencia de mielitis por VIH coincidente y la gravedad de la mielopatía vacuolar,1718 y la frecuente coexistencia de encefalitis por VIH (HIVE) y mielopatía vacuolar en el SIDA.19

La astrogliosis en el cerebro en la demencia y en las cuerdas con y sin mielopatía vacuolar es común en el SIDA. Las interacciones macrófago-astroglia son una fuente importante de inmunopatología.20La coactivación de los astrocitos por el TNFα da lugar a la secreción de otras citoquinas como la IL-6 y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), que activan a los macrófagos y a la microglía21 y que actúan sinérgicamente con el TNFα para inducir la expresión del VIH-1 en los macrófagos.22

(B) LESIÓN DE OLIGODENDROCITOS Y MIELINA Y VACUOLACIÓN

La principal lesión patológica en la mielopatía vacuolar es la mielina; la degeneración axonal se produce de forma secundaria en los casos graves.9 El factor de necrosis tumoral-α puede desempeñar un papel importante en la lesión de oligodendrocitos y mielina en la mielopatía vacuolar y en el SNC en el SIDA. Lo producen los macrófagos, la microglía, los astrocitos y las células endoteliales activados y provoca la vacuolización de la mielina de los oligodendrocitos de la médula espinal de los ratones in vitro.23 La presencia de TNFα dentro de los macrófagos y la microglía en las columnas lateral y posterior incluso en la mielopatía vacuolar leve, presumiblemente temprana4, es consistente con su papel directo en la patogénesis de la vacuolación de mielina en la mielopatía vacuolar.

La glicoproteína de superficie viral gp120 puede unirse a la oligodendroglía,24 y a la glicoproteína periférica asociada a la mielina.25 Los macrófagos infectados que expresan gp120 pueden unirse de forma similar a dichas glicoproteínas de los oligodendrocitos y la mielina central, y dañarlas. Alternativamente, la gp120 unida a las glicoproteínas de la mielina puede ser ingerida por los macrófagos que la atraen por la mielina dañada. Los macrófagos pueden actuar como células presentadoras de antígenos, potenciando así la reacción inmunitaria, junto con la regulación ascendente mediada por el TNFα de la expresión de antígenos de clase II del CMH (fig. 1).26 Los ligodendrocitos de ratones transgénicos con mielopatía vacuolar expresan proteínas del VIH-1.27

La generación de intermediarios reactivos del oxígeno y otras especies reactivas -como el NO y el peroxinitrito- por parte de los macrófagos y la microglía activados puede dañar la mielina y las membranas. La producción de óxido nítrico es estimulada por muchas sustancias, entre ellas el TNFα,28 el interferón-γ (IFNγ),29 el lipopolisacárido,29 la IL-1,30 las interacciones con las células astrogliales,20 y quizás el ácido araquidónico.31

El peroxinitrito, un potente oxidante formado por la combinación del NO con el radical libre superóxido, puede atacar una amplia gama de objetivos biológicos, entre ellos los tioles,32 los lípidos,33 la metionina,34 y los residuos de metionina de las proteínas y los péptidos.35 Además, el ácido peroxinitroso produce el altamente reactivo radical libre hidroxilo (fig. 1).3536 Este daño oxidativo a las membranas de los oligodendrocitos dará lugar a una mayor demanda de SAM para su reparación (véase más adelante) y a un mayor consumo de antioxidantes como el glutatión (GSH, fig. 2).

Otros factores capaces de mediar en la lesión de los oligodendrocitos son el TNFβ producido por los linfocitos activados y la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos. El TNFβ provoca la apoptosis de los oligodendrocitos.37 La producción de anticuerpos intratecales38 contra el VIH plantea la posibilidad de que las células asesinas naturales portadoras de anticuerpos contra la gp120 ataquen a los oligodendrocitos con la glicoproteína asociada a la mielina gp120 en su superficie. Dado que la mielopatía vacuolar no se asocia con infiltrados inflamatorios significativos, es probable que el TNFβ y la citotoxicidad de los linfocitos sólo desempeñen un papel subsidiario en su patogénesis.

(C) DEPLECIÓN DE S-ADENOSILMETHIONINA (SAM)

Se esbozarán los mecanismos de depleción de SAM y los vínculos con los productos de los macrófagos y la microglía activados en la enfermedad del VIH. También se sugerirá una posible explicación para las observaciones realizadas sobre las concentraciones de varios componentes del ciclo de transferencia de metilo en estos pacientes, algunos de los cuales tenían mielopatía568.

La SAM es el donante «universal» de grupos metilo de los mamíferos en el cerebro, y es responsable de las metilaciones biológicas que modifican las proteínas (incluida la proteína básica de la mielina), los ácidos nucleicos, los ácidos grasos, las porfirinas, los fosfolípidos, los polisacáridos y las aminas biógenas como las catecolaminas.1039 Una deficiencia de SAM es crítica para el desarrollo de la desmielinización en la deficiencia de cobalamina (vitamina B12).1040 También puede ser esencial para la patogénesis de la mielopatía vacuolar.5

Las comparaciones de las concentraciones del LCR de los componentes de la vía de transferencia de metilo en pacientes seropositivos al VIH con enfermedad neurológica y en controles seronegativos al VIH muestran una disminución de la SAM,568un aumento de la S-adenosilhomocisteína (SAH) y una reducción de la relación SAM/SAH (metilación),6 una homocisteína normal,8 y una metionina normal u ocasionalmente baja (fig. 2).5Algunos autores5 encontraron concentraciones reducidas de folato en el LCR, pero otros no.8 Los estudios de los componentes de la vía de transulfuración, mostraron concentraciones disminuidas de glutatión y cisteinilglicina pero concentraciones normales de cisteína en el LCR (fig. 2).8

Las bajas concentraciones de SAM en pacientes con VIH con enfermedad neurológica pueden estar causadas por un consumo excesivo de SAM en las reacciones de metilación para la reparación del daño inmunológico en el SNC.5Las razones de la aparente incapacidad del ciclo de transferencia de metilo para generar suficiente SAM son desconocidas. La relación lineal entre las concentraciones de SAM y metionina en el LCR en pacientes con VIH, pero no en los controles, sugiere que la disponibilidad de metionina puede estar limitando la producción de SAM.5 Las razones de la limitación de la disponibilidad de metionina no están claras. Se ha sugerido una deficiencia de 5-metiltetrahidrofolato inducida por la neopterina secretada por los macrófagos,5 pero no hay pruebas de deficiencia de folato en pacientes con VIH con complicaciones neurológicas (incluida la mielopatía).8

El suministro de metionina está determinado por la actividad de la metionina sintasa dependiente de la vitamina B12, que actúa sobre la homocisteína (fig. 2). Es poco probable que la dieta41 sea una fuente adecuada, ya que las consecuencias neurológicas de la deficiencia de SAM se producen cuando la metionina sintasa es inhibida por la deficiencia de B12 o de folato o por el mal uso del óxido nitroso.4243

La deficiencia de vitamina B12 puede exacerbar la deficiencia de SAM en algunos pacientes, pero no puede ser la causa principal. En primer lugar, la mayoría de los pacientes con mielopatía vacuolar no tienen deficiencia de B12.918 En segundo lugar, aunque la deficiencia de B12 es común en el SIDA,44 los que han demostrado tener deficiencia de SAM estaban repletos de B12 y folato.68

La limitación de la biodisponibilidad de la metionina puede estar relacionada con la producción de NO y peroxinitrito por parte de los macrófagos y la microglía activados. El peroxinitrito oxida la metionina a etileno o sulfóxido de metionina.34 Este potente oxidante puede generarse en las proximidades de los macrófagos activados, que son capaces de secretar NO y superóxido simultáneamente, y es probable que cause una reducción local de las concentraciones de metionina.

La citocromo c oxidasa del corazón bovino cataliza la reducción del NO a óxido nitroso en condiciones anaeróbicas,45 lo que plantea la posibilidad adicional de que el NO derivado de los macrófagos dé lugar a óxido nitroso in vivo con la consiguiente inhibición de la metionina sintasa y las secuelas neurológicas -como el SACD- que se observan en el uso indebido del óxido nitroso.4243 Además, el propio NO puede causar una rápida inhibición dependiente de la dosis de la metionina sintasa.46 La reducción de las concentraciones de glutatión en el SNC en pacientes con VIH puede contribuir aún más al deterioro de la actividad de la metionina sintasa.847

La inhibición de la metionina sintasa de forma aislada suele causar un aumento de las concentraciones de homocisteína, pero esto no se ha encontrado.8 Las concentraciones de homocisteína pueden mantenerse dentro de los límites normales por varios mecanismos. En primer lugar, con la producción de radicales de oxígeno por parte de los macrófagos en el SIDA, la homocisteína puede ser consumida por la vía de la transulfuración para reponer las concentraciones decrecientes del antioxidante glutatión, que se encontró bajo en estos pacientes (fig. 2).8 En segundo lugar, la cinética de la enzima SAH hidrolasa (fig. 2) favorece la formación de SAH, siendo la reacción in vivo normalmente impulsada en la dirección opuesta (de la homocisteína) sólo por la rápida eliminación de homocisteína y adenina.10 Por lo tanto, es de esperar que las concentraciones normales o crecientes de homocisteína favorezcan la conversión de homocisteína en HSA. Esto también puede explicar las altas concentraciones de SAH y la baja relación de metilación.6

Por lo tanto, en el SIDA, los productos derivados de los macrófagos en el SNC pueden conducir a un mayor consumo de SAM y, simultáneamente, limitar su producción. Cuando la deficiencia de SAM se mantiene de forma crónica, esto puede conducir a los cambios clínicos y patológicos de la mielopatía vacuolar. Este vínculo entre la activación de los macrófagos y el metabolismo de la SAM puede explicar la elevada incidencia de la mielopatía vacuolar en el SIDA, así como su aparición en personas inmunodeprimidas seronegativas al VIH.48

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