Neue „Wake-up“-Schlaganfall-Analyse stärkt Argumente für Thrombolyse

Die Beweise für den Einsatz der Thrombolyse bei ausgewählten Schlaganfallpatienten mit unbekanntem Zeitpunkt des Einsetzens wurden durch die Daten einer neuen Meta-Analyse einzelner Patienten gestärkt.

Die Meta-Analyse kombinierte Daten aus vier klinischen Studien, die insgesamt 483 Patienten mit Schlaganfall mit unbekanntem Zeitpunkt des Einsetzens umfassten. Mithilfe der MRT- oder CT-Perfusionsbildgebung wurden die Patienten mit rettbarem Hirngewebe identifiziert. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip entweder einer Thrombolyse mit intravenösem Gewebeplasminogenaktivator (tPA, Alteplase) oder Placebo/Standardbehandlung zugeteilt.

Die Ergebnisse zeigten, dass die intravenöse Alteplase nach 90 Tagen zu einem besseren funktionellen Ergebnis, gemessen an der Modified Rankin Scale (mRS), führte. Obwohl das Risiko für symptomatische intrakranielle Blutungen anstieg und mehr Todesfälle bei den mit Alteplase behandelten Patienten auftraten als bei den mit Placebo behandelten, gab es weniger Fälle von schwerer Behinderung oder Tod.

Dr. Götz Thomalla

Die neuen Daten wurden von Dr. med. Götz Thomalla, Universitätsklinikum Hamburg, Deutschland, am 8. November auf der European Stroke Organisation-World Stroke Organization (ESO-WSO) Conference 2020 vorgestellt. Sie wurden gleichzeitig online in The Lancet veröffentlicht.

„Diese Ergebnisse liefern einen Nachweis der Stufe 1a für den Einsatz von MRT- oder CT-Perfusionsbildgebung zur Steuerung der Behandlung mit intravenöser Alteplase bei Schlaganfall mit unbekanntem Beginn“, so Thomalla.

Er erklärte gegenüber Medscape Medical News, dass Alteplase nicht für die Behandlung von Schlaganfällen mit unbekanntem Zeitpunkt des Symptombeginns zugelassen ist, aber die Richtlinien der American Heart Association/American Stroke Association und die aktualisierten ESO-Richtlinien empfehlen ihre Verwendung auf der Grundlage der Ergebnisse der WAKE-UP-Studie.

„Diese Meta-Analyse widerlegt formale Zweifel, die sich aus der Tatsache ergeben, dass zuvor nur eine einzige Studie (WAKE-UP) den Nutzen von intravenöser Alteplase bei Schlaganfällen mit unbekanntem Beginn gezeigt hat“, sagte Thomalla. „Die Meta-Analyse, die auf vier Studien basiert, liefert nun eine Evidenz der Stufe 1a, die eine klare Grundlage für Leitlinienempfehlungen darstellt.“

Die große Patientenzahl ermöglichte zudem Subgruppenanalysen, die keine Behandlungsheterogenität für relevante Untergruppen ergaben. „Zusammenfassend lässt sich sagen, dass intravenöse Alteplase unter MRT- oder Perfusions-CT-Behandlung bei Schlaganfällen mit unbekanntem Beginn in allen Untergruppen, einschließlich Alter, Schweregrad und Gefäßverschluss, wirksam ist“, fügte er hinzu.

In einer ESO-WSO-Pressekonferenz, auf der die Meta-Analyse diskutiert wurde, sagte Patrik Michel, MD, Universitätsklinikum Lausanne, Lausanne, Schweiz, der nicht an der Studie beteiligt war: „Dies sind sehr wichtige Daten, da bei 20 bis 25 % der Patienten mit ischämischem Schlaganfall der Zeitpunkt des Auftretens der Symptome unbekannt ist. Auf die Frage, wie viele der Patienten mit unbekanntem Zeitpunkt des Schlaganfalls für eine Thrombolyse in Frage kommen, schätzte Thomalla, dass nun etwa einer von drei Patienten für eine Thrombolyse in Frage kommt. „In der WAKE-UP-Studie haben wir alle Wake-up-Patienten mittels MRT untersucht und konnten ein Drittel von ihnen randomisieren. Die Meta-Analyse umfasste jedoch Studien mit zwei verschiedenen Technologien – MRT und CT-Perfusion -, die sich nicht vollständig überschneiden, so dass die Verwendung eines dieser Kriterien die Zahl der in Frage kommenden Patente erhöhen könnte“, bemerkte er.

Für die Meta-Analyse kombinierten die Forscher individuelle Patientendaten aus vier randomisierten Studien (WAKE-UP, EXTEND, THAWS und ECASS-4) zu intravenöser Alteplase im Vergleich zur Standardbehandlung oder zu Placebo bei Erwachsenen mit Schlaganfall mit unbekanntem Zeitpunkt des Einsetzens, die auf der Grundlage einer fortgeschrittenen Bildgebung des Gehirns ausgewählt worden waren.

Es wurden entweder Penumbral-Bildgebung (Perfusions-Diffusions-MRT oder Perfusions-CT) oder MRT-basierte Gewebe-Taktung verwendet. Das MRI-basierte Tissue-Clocking nutzt eine Diskrepanz zwischen einer sichtbaren Läsion auf der diffusionsgewichteten Bildgebung (DWI) und dem Fehlen einer ausgeprägten parenchymatösen Hyperintensität auf der flüssigkeitsabgeschwächten Inversionserholung (FLAIR) im MRT. Die DWI zeigt früh nach dem Schlaganfall eine hohe Signalintensität, während die FLAIR-Signalveränderungen verzögert auftreten.

Die vier Studien lieferten individuelle Patientendaten für 843 Patienten, von denen 429 (51 %) Alteplase erhielten und 414 (49 %) Placebo oder die Standardbehandlung.

Das primäre Ergebnis war ein günstiges funktionelles Ergebnis (mRS-Score von 0-1, der keine Behinderung anzeigt) nach 90 Tagen. Dies wurde von 47 % der Patienten erreicht, die Alteplase erhielten, gegenüber 39 % der Patienten in den Kontrollgruppen, was eine bereinigte Odds Ratio von 1,49 (P = .011) ergab.

Alteplase war auch mit positiven Ergebnissen bei den beiden sekundären Endpunkten verbunden: mRS-Verschiebung hin zu einem besseren funktionellen Ergebnis und unabhängiges Ergebnis (mRS-Score von 0-2) nach 90 Tagen.

Alteplase wurde mit einer signifikanten Verschiebung hin zu einem besseren funktionellen Ergebnis in Verbindung gebracht, mit einer bereinigten gemeinsamen Odds Ratio von 1,38 (P = .019). Bei den Patienten, die eine Thrombolyse erhielten, war die Wahrscheinlichkeit eines unabhängigen Ergebnisses größer, mit einem bereinigten Odds Ratio von 1,50 (P = .022).

Der Tod trat bei 6 % der Alteplase-Patienten gegenüber 3 % der Kontrollpatienten auf (bereinigtes Odds Ratio, 2,06; P = .040). Die Prävalenz von symptomatischen intrakraniellen Blutungen war in der Alteplase-Gruppe ebenfalls höher als bei den Kontrollpatienten (11 Patienten gegenüber zwei Patienten), was ein bereinigtes Odds Ratio von 5,58 ergab (P = .024).

„Der beobachtete leichte Anstieg der Sterblichkeit stimmt mit den Ergebnissen früherer Studien überein und hängt wahrscheinlich zumindest teilweise mit dem erhöhten Risiko einer symptomatischen intrakraniellen Blutung zusammen, das für alle Thrombolyse-Studien bekannt ist“, sagte Thomalla zu diesen Ergebnissen. „Es gibt jedoch einen Nettonutzen von intravenöser Alteplase für das Ergebnis, selbst wenn die höheren Sterberaten einbezogen werden … und die höhere Sterblichkeit wird durch eine niedrigere Rate sehr schlechter Ergebnisse, wie z. B. Pflegeheimergebnisse (mRS, 5), ausgeglichen.“

Thomalla ist der Ansicht, dass diese neuen Daten zu einheitlichen Empfehlungen in allen nationalen und internationalen Leitlinien und zu Änderungen in der klinischen Praxis führen sollten.

„In erfahrenen Schlaganfallzentren werden die Patienten in der Regel bereits auf diese Weise behandelt. In vielen kleineren Schlaganfallzentren ist die fortschrittliche Bildgebung jedoch möglicherweise noch nicht rund um die Uhr verfügbar, oder es bestehen Zweifel, sie zur Behandlung von Patienten mit unbekanntem Zeitpunkt des Symptombeginns einzusetzen“, sagte er. „Die Ergebnisse unserer Meta-Analyse werden hoffentlich dazu beitragen, dass diese Behandlung in größerem Umfang und auch in kleineren Schlaganfallzentren zur Verfügung steht.“

Auf die Frage, wie sich die Einschlusskriterien für die späte Thrombolyse von denen für die späte Thrombektomie unterscheiden, merkte Thomalla an, dass das in diesen Thrombolysestudien verwendete DWI-FLAIR-Mismatch-Konzept auf der Verwendung von MRT zur Bestimmung des Alters der Schlaganfallläsion beruht, und dieser Ansatz wurde nicht für die Thrombektomie verwendet, während die Verwendung der penumbralen Bildgebung auf der Grundlage der CT-Perfusionsbildgebung sehr ähnlich ist wie in den Thrombektomie-Studien im späten Zeitfenster.

Er wies darauf hin, dass sich die Patienten in den Thrombolytik-Studien mit unbekanntem Zeitpunkt des Beginns und in den Thrombektomie-Studien hinsichtlich der Schwere der Symptome unterscheiden. Die Thrombektomie ist nur bei Verschlüssen großer Gefäße geeignet, während die Thrombolyse auch bei Patienten mit leichten und mittelschweren Schlaganfällen wirksam ist.

„Intravenöse Alteplase war auch bei Patienten mit Verschlüssen großer Gefäße bei der Ausgangsbildgebung wirksam, und zwar in Studien, die hauptsächlich durchgeführt wurden, bevor die Thrombektomie zur Standardbehandlung wurde. Daraus schließe ich, dass bei einem Schlaganfall mit unbekanntem Beginn und einem Verschluss großer Gefäße sofort mit der intravenösen TPA-Behandlung begonnen werden sollte und die Patienten dann zur Thrombektomie überführt werden sollten“, fügte er hinzu.

In der Diskussion im Anschluss an die Präsentation dieser neuen Ergebnisse auf der ESO-WSO 2020-Tagung wurden viele Fragen dazu aufgeworfen, welches der bildgebenden Verfahren zur Identifizierung von Patienten, die für eine Thrombolyse geeignet sind, vorzuziehen ist.

„Der wichtigste Punkt ist, dass die meisten Zentren über irgendeine Form der modernen Bildgebung verfügen sollten – MRT oder CT-Perfusion – und meine Empfehlung wäre, diejenige zu verwenden, mit der man vertraut ist“, antwortete Thomalla. „Die MRT hat eine gewisse Überlegenheit bei der Erkennung lakunärer Schlaganfälle, aber beide bildgebenden Verfahren eignen sich gut, um Behandlungsentscheidungen für die am stärksten betroffenen Patienten zu treffen. Ein einfaches CT allein reicht in dieser Situation nicht aus.“

Auf die Frage, ob es ein quantitatives Verfahren zur Beurteilung von MRT-Fehlanpassungen gebe, antwortete Thomalla: „Ich glaube nicht, dass wir das brauchen. Die FLAIR-Bilder haben kein wirklich quantitatives Signal. Es ist eine sehr einfache Idee – man kann sie sehr leicht visuell erfassen. Wenn es einen klaren Marker für eine FLAIR-Hyperintensität gibt, dann ist der Patient kein Kandidat für eine Thrombolyse; wenn es keine Hyperintensität gibt oder wenn man Zweifel hat, dann sollte man eine Thrombolyse durchführen.“

Die Meta-Analyse wurde nicht finanziert. Thomalla hat außerhalb der eingereichten Arbeit Zuschüsse und persönliche Honorare von Bayer, persönliche Honorare von Acandis, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Daiichi Sankyo, Portola und Stryker erhalten.

European Stroke Organisation-World Stroke Organization (ESO-WSO) Conference 2020: Presented November 8, 2020.

Lancet. Published online November 8, 2020. Abstract

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